关于Polygenic risk score 计算步骤中clumping的问题

发表于 2023-8-31 10:52:49

第一次尝试PRS的计算，我是先跟着网上的教程（https://choishingwan.github.io/PRS-Tutorial/plink/）做了一遍，但是回头读原文章的时候对于clumping有一些困惑。在QC之后，筛选SNP这一步，我使用的是作者推荐的C+T方法，我想问的是
1）clumping在计算LD时，是针对base data 还是target data 进行的呢？

2）如果我根据另一篇文章已经选好了，只有24个candidate SNPs (作者应该是已经确定他们是independent effect 的了)，我还需要clumping和thresholding这一步吗？
3）如果在aligning snps between base data and target data 这里匹配成功率很低（60-70%），ancestry 的差别能解释所有吗，或者代表我其他步骤出问题了？

谢谢！

发表于 2023-8-31 10:52:50

1）在多态性关联研究（Polygenic Risk Score, PRS）中，"clumping" 是一个用于筛选关联SNP的步骤，目的是从基础数据（base data）中选择最具代表性的SNP，以用于构建多态性风险评分（PRS）。这个步骤通常是在目标数据（target data）上进行。

在进行clumping时，你会从基础数据中选择一个已知相关性（association）的SNP作为种子（seed SNP），然后从基础数据中选择与种子SNP存在一定程度的连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）的其他SNP。这些SNP被认为在基因座（locus）上可能共享类似的信号，因此会被一起考虑构建PRS。

要注意的是，这些被选择的SNP仅来自基础数据，因为基础数据中的关联信息会被用来指导选择。然后，这些被选择的SNP会用于计算PRS，应用到目标数据中，从而预测个体在目标数据集中的多态性风险。

所以，回答你的问题，clumping 是在计算LD时针对基础数据（base data）进行的，然后选择的SNP集合会被用于在目标数据（target data）上计算PRS。

2）如果你已经根据另一篇文章选定了24个候选SNP，并且这些SNP被认为是独立影响（independent effects），通常情况下是不需要进行进一步的clumping和thresholding步骤的。

Clumping和thresholding步骤通常是在你没有先验信息的情况下，在大规模基因关联研究数据中识别潜在相关性SNP时使用的。这两步的目标是从大量的关联SNP中选择出一组独立的、代表性的SNP，以用于构建PRS模型。但是，如果你已经有了一个经过严格筛选的SNP集合，并且确定它们是独立影响，那么这些步骤就不再必要。

在你的情况下，你可以直接使用这24个候选SNP来构建多态性风险评分（PRS），而不需要进行额外的clumping和thresholding。这些步骤主要是为了从大规模的基因关联数据中提取信号，并减少多重比较的影响，但由于你已经有了一个明确定义的候选SNP集合，这些步骤不会增加太多价值。

3）匹配成功率低可能有多种原因，而不仅仅是由于祖源（ancestry）的差异引起的。在进行SNP匹配时，确实需要考虑祖源的差异，因为不同的人群可能会在基因变异上存在差异，从而导致在不同数据集之间的SNP匹配困难。然而，如果匹配成功率非常低，可能还有其他因素需要考虑。

以下是一些可能导致匹配成功率低的其他因素：

质量控制问题：数据集中的SNP可能因为质量问题或者变异情况而被过滤掉，从而导致匹配困难。

数据处理差异：数据集的预处理步骤可能在不同的数据集中有差异，比如合并、过滤等操作，这些差异可能影响SNP的匹配。

检测平台差异：不同的基因分型检测平台可能会涵盖不同的SNP，从而导致在不同数据集之间匹配困难。

人口结构差异：除了祖源差异，人口结构的差异也可能影响SNP匹配。如果数据集包含不同亚群或次人群，匹配就会更加困难。

缺失数据：数据集中某些SNP可能在某些样本中缺失，导致匹配失败。

技术偏差：不同实验室或技术平台的偏差也可能影响SNP的匹配。

综上所述，虽然祖源的差异可能是匹配成功率低的一个因素，但还需要考虑其他可能性。检查数据的质量控制步骤、预处理步骤、检测平台、人口结构以及SNP的缺失情况等因素，以确定是什么导致了匹配成功率低。在确定问题后，你可以采取相应的措施来提高匹配成功率。

以上来自ChatGPT

发表于 2023-8-31 17:53:48

回答地很详细，谢谢！

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